Filipo, rey de Macedonia, pereció víctima de una conjura cortesana en 336 a.C., y le sucedió su hijo Alejandro. Éste, de 20 años, demostró unas dotes excepcionales desde el principio: aseguró el dominio de Grecia, consolidó las fronteras septentrionales contra las invasiones bárbaras (335 a.C.) y se dispuso a cumplir el designio paterno de enfrentarse a Persia. Para ello penetró en su territorio por el Norte, atravesando el Bósforo. Las decisivas batallas de Gránico (334 a.C.) e Isos (333 a.C.), en las que se manifestó su genio estratégico, le abrieron las puertas del Imperio aqueménida y emprendió la persecución de su emperador, Darío. Antes de culminar la conquista, se desvió a Egipto, se apoderó del país (331 a.C.) y se proclamó faraón. En Gaugamela (o Arbelas), al otro lado del Tigris, se libro la batalla decisiva que significó la ruina de Persia. Sucesivamente, fueron cayendo en manos griegas Babilonia, Susa, Persépolis y Pasagarda, y el botín reunido alcanzó proporsiones gigantescas. Muerto Darío, Alejandro mostró claras tendencias a la orientalización (se proclamó rey de Persia), lo que le enfrentó a algunos de sus hombres, que como griegos abominaban del despotismo asiático.
De 327 a 325 a.C., Alejandro emprendió la conquista de la India, en cuyos confines se detuvo, presionado por sus tropas, que se negaron a continuar. De regreso a Persia, Alejandro murió, posiblemente de paludismo (323 a.C.). Se había propuesto crear un imperio universal fusionando la civilización occidental (griega) y la oriental (persa, que a su vez englobaba las antiguas culturas del Próximo Oriente). Pensaba establecer su capital en Babilonia.
El imperio alejandrino se disgregó a la muerte de su creador, cuyos generales (conocidos como los diádocos o sucesores) se repartieron los territorios: Antígono se adjudicó Macedonia y Grecia; Seleuco, Siria; y Ptolomeo, Egipto. Aunque el proyecto político de Alejandro se malogró, se abrió a partir de este momento un nuevo período de esplendor cultural, el helenismo, que recogía y universalizaba los aspectos más creadores de la cultura griega y aportaba, asimismo, elementos de la milenaria y riquísima tradición oriental.
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